Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, около 1,3 млрд человек в мире имеют патологии органа зрения, а 36 млн — страдают полной потерей зрительной функции. Наиболее распространенные причины необратимой потери зрения в большинстве развитых стран — возрастные дегенеративные заболевания глаз, такие как глаукома, макулярная дегенерация, катаракта, диабетическая ретинопатия [1—3], травмы [2]. Следствием слепоты становятся существенное ухудшение качества жизни индивида, утрата трудоспособности, психоэмоциональные нарушения, высокий риск непреднамеренных травм [4]. В связи с вышесказанным проблема восстановления или возмещения функции зрительного анализатора у человека весьма актуальна. В случае, если патологический процесс, приведший к потере зрения, не может быть скорригирован консервативным либо хирургическим способом, единственным средством восстановить способность видеть может стать использование зрительного протеза — бионического глаза.

Цель данного обзора — осветить основные подходы к разработке систем протезирования зрения.

В 1775 г. C. Le Roy было обнаружено возникновение фосфенов при электрической стимуляции [5—7], а в начале XX в. были проведены первые эксперименты по стимуляции зрительной коры человека на открытом мозге [6]. В середине XX в. J. Button и T. Putnam имплантировали слепой пациентке в зрительную кору две пары электродов из нержавеющей стали, подключенные к кортикальному электростимулятору с двумя фотоэлементами, благодаря которым она могла различать наличие или отсутствие света и определять его яркость [6, 8]. Первая имплантация многоэлектродного устройства в зрительную кору человека была выполнена в 1967 г. G. Brindley и W. Lewin [9]. В созданной ими системе использовалась беспроводная связь с имплантируемой частью протеза, исключающая риск инфицирования [10], что предвосхитило многие современные разработки такого рода.

Основные принципы конструктивной реализации зрительных протезов

По своей сути любой зрительный протез является устройством на базе нейромашинного интерфейса — технической системы, обеспечивающей прямое взаимодействие между различными регионами мозга, а также между нервной системой и внешними электронными устройствами [11, 12]. Чаще всего зрительный протез включает в себя устройство для получения визуальной информации (видеокамера либо массив фотодиодных ячеек), систему обработки видеосигнала и стимулятор с массивом электродов для передачи сигнала в нервную систему [13]. Вышеперечисленные модули конструктивно чаще всего распределены между двумя частями: наружной и внутренней (имплантируемой).

В наружной части находятся видеокамера, система предварительной обработки изображения и беспроводной интерфейс для передачи обработанного изображения ко внутренней части протеза [14]. Наиболее распространенным вариантом крепления видеокамеры обычно является встраивание ее в оправу очков, особенно в случае анатомической сохранности глазных яблок [14, 15]. Данный способ прост в реализации, однако имеет недостатки: невозможность физиологического позиционирования направления «взгляда» камеры, из-за чего пользователям такого протеза приходится выполнять компенсирующие движения головой для сканирования зрительного поля, и несоответствие между направлением оптической оси находящихся в движении глазных яблок и направлением оптической оси камеры. Одним из вариантов решения этих проблем является использование систем трекинга взгляда, отслеживающих его направление и вносящих соответствующие компенсирующие коррективы в получаемое с камеры изображение [16]. Другой путь — перенос видеокамеры внутрь глазного яблока, например имплантация в сетчатку чипа с массивом фотодиодов (для фокусировки используется оптическая система глаза) [17] либо имплантация миниатюрной видеокамеры с собственной оптической системой вместо хрусталика [18].

Система предварительной обработки изображения позволяет выполнить оптимизацию визуальной информации для ее представления в виде стимулирующих сигналов. Чаще всего над исходным изображением выполняются следующие операции: коррекция качества, кадрирование, подстройка яркости и контраста, детектирование краев, перевод изображения из цветного в градации серого, сегментация, снижение разрешения (до количества пикселей, соответствующего количеству стимулирующих электродов) [14, 19]. После предварительной обработки видеосигнал через беспроводной интерфейс передается во внутреннюю часть протеза, обычно включающую в себя приемник беспроводного интерфейса; контроллер, осуществляющий управление работой имплантируемого устройства и формирующий стимулирующие сигналы на основе принятых из наружной части данных; аналоговые многоканальные стимуляторы, генерирующие импульсы тока заданных характеристик, способные вызвать возбуждение в целевых нейронных структурах зрительной системы и стимулирующие микроэлектроды, которые контактируют с тканями организма [14, 20]. Конструкция электродов во многом зависит от целевой структуры, для стимуляции которой они предназначены, что соответственно определяет и локализацию имплантируемого устройства. На рис. 1 приведены варианты имплантации стимулирующих электродов в зрительных протезах различных типов. Существуют ретинальные зрительные протезы, в которых изображение посредством стимулирующих электродов передается на оставшиеся живые клетки сетчатки [13], протезы со стимуляцией зрительного нерва [21] и кортикальные зрительные протезы, в которых стимулирующие электроды имплантируются в зрительную кору [6, 22].

Рис 1. Варианты расположения стимулирующих электродов зрительных протезов различных типов.

Нарушение жизнедеятельности и гибель фоторецепторов сетчатки лишают ее способности к восприятию света, что приводит к грубым нарушениям зрения и его утрате. Примером такого заболевания является пигментный ретинит, характеризующийся прогрессирующим течением с первичной дегенерацией палочек и следующей за ней гибелью колбочек, что рано или поздно приводит к полной утрате фоторецепторов [23]. Однако даже у слепых пациентов с дистрофическими заболеваниями сетчатки подобного рода сохраняются живыми другие ее нейронные элементы и проводящие пути зрительного анализатора, из чего следует, что их стимуляция способна вызвать возникновение зрительных ощущений. Электрическая стимуляция сохранившихся более проксимальных нейронов сетчатки лежит в основе ретинальных зрительных протезов [13]. В настоящее время именно данный тип зрительных протезов является наиболее распространенным. Плюсами данного метода являются относительная простота и безопасность хирургического доступа к сетчатке для имплантации стимулирующих электродов вследствие экстракраниального расположения целевых структур, более простая организация сетчатки в сравнении с идущими далее по пути передачи зрительного сигнала структурами [24], стимуляция ретинотопично расположенных клеток, что дает возможность обеспечить пациенту зрительные ощущения, близкие к физиологическим [25]. Недостатком данного метода является необходимость сохранности большей части структур зрительного анализатора — ретинальные зрительные протезы эффективны лишь у пациентов с заболеваниями, поражающими только самые начальные отделы пути зрительного анализатора, такими как возрастная макулярная дегенерация и пигментный ретинит [25]. В случае заболеваний, приводящих к атрофии зрительного нерва (например, глаукома), либо тяжелых травм с разрушением и утратой глазных яблок зрительные протезы данного типа неэффективны. Варианты расположения имплантируемых мультиэлектродных матриц ретинальных протезов представлены на рис. 2.

Рис 2. Варианты расположения имплантируемой матрицы стимулирующих электродов ретинальных зрительных протезов.

Относительные пропорции толщины и размеров отдельных оболочек глаза и структур сетчатки изменены для улучшения восприятия.

Матрицы эпиретинальных протезов имплантируют на поверхность сетчатки в витреальную полость, целевые нейроны для стимуляции — ганглиозные клетки [24]. Плюсы данной локализации — возможность использовать меньшие напряжение и силу тока для стимуляции сетчатки в связи с близким расположением электродов к ее нейронам, отвод лишнего тепла от устройства через стекловидное тело [13], отсутствие необходимости отделять сетчатку от пигментного эпителия и сосудистой оболочки [14]. К минусам можно отнести обычно имеющуюся необходимость использования специального гвоздя-якоря для фиксации матрицы и проблемы с механической стабильностью имплантированного устройства в долговременной перспективе [24]. Ганглиозные нейроны являются выходным слоем нейронной сети сетчатки, куда визуальная информация поступает уже в предварительно обработанном виде, что нужно учитывать при разработке алгоритмов стимуляции и предварительной обработки изображения [14]. Важным вопросом является обеспечение селективной стимуляции только ганглиозных клеток, расположенных под активными электродами, без вовлечения волокон, идущих от ганглиозных клеток с других участков сетчатки [24]. Примером коммерчески доступного эпиретинального зрительного протеза является система Argus II («Second Sight Medical Products, Inc.», США) [26—28].

Субретинальные протезы, имплантируемые в пространство под сетчаткой, обычно реализуются в виде массива фоточувствительных ячеек и стимулирующих электродов на одном чипе, не нуждаясь во внешней камере [24, 29]. Целевые структуры для стимуляции — биполярные нейроны сетчатки [14]. Плюсами данного подхода являются решение проблемы фиксации имплантата — он механически удерживается в субретинальном пространстве [24]; возможность сканирования зрительного пространства движением собственных глазных яблок [30]; стимуляция на уровне биполярных нейронов, что позволяет выполнить нейронную обработку сигнала на уровне сетчатки и сформировать необходимые паттерны для реконструкции визуальной сцены уже вышележащими отделами анализатора. Недостатки имплантации стимулирующих электродов субретинальным способом связаны с риском термического повреждения сетчатки и при наличии в некоторых моделях проходящего сквозь склеру кабеля с угрозой развития субретинального кровоизлияния или полной отслойки сетчатки в долгосрочной перспективе [14]. Примером коммерческой субретинальной системы искусственного зрения является Alpha AMS («Retina Implant AG», Германия) [31].

При супрахориоидальном подходе электроды имплантируют между склерой и сосудистой оболочкой глаза. Очевидными плюсами такой локализации имплантируемой части протеза являются более простой хирургический доступ и меньшая инвазивность [32]. Однако большее расстояние стимулирующих электродов от нейронов сетчатки обусловливает необходимость большей амплитуды токов стимуляции и сложности обеспечения высокого разрешения получаемого изображения [33]. Интрасклеральная имплантация электродов, выделяемая некоторыми авторами в самостоятельную группу, по своей сути близка к супрахориоидальной, с той лишь разницей, что матрица электродов располагается в толще склеры в специально сформированном кармане [26, 34], не контактируя напрямую с сосудистой оболочкой, в остальном — из данного расположения логически следуют те же сильные и слабые стороны метода, что и у предыдущего.

Имплантация стимулирующих электродов в зрительный нерв

При имплантации электродов в зрительный нерв целевой структурой для электрической стимуляции являются находящиеся в его составе аксоны ганглиозных клеток сетчатки [21]. Существует два подхода к стимуляции зрительного нерва: при помощи электродов, расположенных снаружи нерва — в специальной манжете, и при помощи массива проникающих в нерв игольчатых электродов [24]. При первом способе достигается меньшая механическая травматизация нерва, однако он уступает инвазивному подходу по своему пространственному разрешению и требует более высоких стимулирующих токов [35]. В целом плюсами зрительного нерва как места для имплантации электродов являются относительно легкая хирургическая доступность, возможность добиться стимуляции максимально широкой области зрительного поля и относительно неплохое визиотопическое соответствие участков сечения нерва участкам сетчатки [21, 25, 32]. Примером экспериментальных разработок по созданию протезов, использующих стимуляцию зрительного нерва, является проект C-sight (Chinese Project for Sight), в рамках которого ведется разработка зрительного протеза с имплантируемыми в зрительный нерв проникающими игольчатыми электродами [21].

Кортикальные зрительные протезы

В кортикальных зрительных протезах целевыми структурами для стимуляции являются высшие отделы зрительного анализатора [25], что подразумевает имплантацию стимулирующих электродов в зрительную кору головного мозга [32]. Данный подход имеет ряд преимуществ перед имплантацией электродов в сетчатку и зрительный нерв. Большая, в сравнении с площадью сетчатки и площадью сечения зрительного нерва, площадь поверхности зрительной коры позволяет в перспективе реализовать протезы, передающие в мозг сигнал в высоком разрешении, благодаря возможности разместить большое количество электродов, при том что процесс размещения матрицы микроэлектродов на поверхности коры головного мозга технически проще, чем микрохирургические техники, необходимые для имплантации большинства эпиретинальных и субретинальных протезов [8]. В то время как все ретинальные протезы и протезы, основанные на вживлении электродов в зрительный нерв, требуют хотя бы частичной сохранности сетчатки (как минимум ганглиозных клеток и их отростков), их применение ограничено заболеваниями, поражающими преимущественно слой фоторецепторов. При таких нейродегенеративных заболеваниях, как глаукома, сопровождающихся гибелью уже ганглиозных клеток и атрофией зрительного нерва, данные типы протезов неприменимы. При этом глаукома является одной из наиболее распространенных причин слепоты [36], что делает важной задачу разработки зрительных протезов, способных восстанавливать зрение у пациентов с глаукомой. Кортикальные зрительные протезы, передавая зрительную информацию напрямую в кору головного мозга, в обход начальных отделов зрительного анализатора, могут применяться у пациентов с грубыми (вплоть до полного разрушения) поражениями сетчатки и зрительных нервов [8, 22], такими как глаукома, атрофия зрительного нерва, травмы зрительного нерва и/или глазных яблок [25].

Говоря о преимуществах кортикальных зрительных протезов, справедливо будет отметить и технические сложности их реализации. Несмотря на вышеупомянутую простоту размещения микроэлектродной матрицы на поверхности коры по сравнению с размещением ее в структурах сетчатки, сама нейрохирургическая операция — достаточно сложная и рискованная процедура [25]. Более серьезной проблемой является разработка алгоритмов для формирования таких паттернов стимуляции, которые бы позволяли формировать зрительные ощущения, отражающие физиологическое визуальное восприятие внешнего мира, что в меньшей степени актуально для типов зрительных протезов, описанных ранее в данном обзоре. В случае с кортикальными зрительными протезами одним из решений может стать использование алгоритмов динамической стимуляции зрительной коры [22]. Подробнее о проблеме восприятия при использовании зрительных протезов будет сказано в следующем разделе. В качестве примера разрабатываемого кортикального зрительного протеза для коммерческого применения можно привести устройство Orion компании «Second Sight Medical Products» — разработчика системы Argus II, находящееся сейчас в стадии активных клинических испытаний (NCT03344848) [24].

Картина, воспринимаемая пациентами при использовании зрительных протезов

При разработке и использовании зрительных протезов следует учитывать, что в настоящее время формируемая ими визуальная сцена, воспринимаемая пациентом, существенно отличается от таковой, обеспечиваемой работой естественного зрительного анализатора у здорового человека. Одиночные фосфены, возникающие при стимуляции небольших отдельных участков зрительной коры, воспринимаются человеком как маленькие яркие точки света [37]. Стимуляция множества точек сетчатки или зрительной коры формирует уже паттерн фосфенов [38]. На заре развития зрительного протезирования господствовало мнение, что, стимулируя параллельно множественные точки зрительной коры или сетчатки, можно управлять паттерном фосфенов подобно растровому компьютерному дисплею, задавая значения его отдельных пикселей и формируя непрерывное целостное изображение. К настоящему времени данная концепция признается не в полной мере соответствующей действительности, особенно в отношении кортикальной стимуляции [20, 22]. Если для сетчатки карта фосфенов, индуцируемых зрительным протезом, имеет относительную визиотопичность, предопределенную соответствием паттерна стимуляции проецируемым на ее поверхность изображениям, то уже в зрительном нерве происходит перераспределение относительного расположения волокон, из-за чего при стимуляции зрительной коры фосфены имеют хаотичное расположение [20]. Это ставит перед разработчиками отдельную задачу по картированию фосфенов и соответствующей модификации алгоритмов стимуляции зрительной коры, чтобы дать пациенту возможность воспринимать изображение, в большей мере соответствующее целостной картине.

Кроме морфофизиологических особенностей различных отделов зрительного анализатора, ограничения накладывает техническая реализация самих протезов. Основной проблемой является существенно меньшее количество доступных каналов стимуляции, чем необходимо для формирования комфортной остроты зрения: пациент воспринимает гораздо меньший объем визуальной информации; сцена имеет низкое разрешение, не передает информацию о цвете и глубине; отсутствует бинокулярное восприятие. Причина вышесказанного наглядно демонстрируется следующим примером: ретинальный протез Argus II имеет всего 60 стимулирующих электродов, Alpha IMS — 1,5 тыс., однако в зрительном анализаторе содержится 130 млн фоторецепторных и 1,3 млн ганглиозных клеток [19], что говорит о необходимости существенно большего количества каналов стимуляции.

Заключение

Зрительные протезы имеют уже полувековую историю активного экспериментального развития технологии. К настоящему времени четко оформились несколько подходов, различающихся в первую очередь по целевой структуре, стимуляция которой необходима для формирования зрительных ощущений, — это ретинальные протезы, стимуляция зрительного нерва, кортикальные зрительные протезы и т.д. Стимуляция уцелевших нейронных структур сетчатки является более легкой задачей и в настоящее время в наибольшей степени разработана: существуют коммерчески доступные ретинальные протезы, однако они имеют более узкую область применения, которая ограничена заболеваниями, связанными с нарушением деятельности преимущественно фоторецепторов. Разработка кортикальных зрительных протезов сложнее, чем ретинальных, однако в будущем они могут дать более многообещающие результаты, поскольку в перспективе позволяют использовать большее количество каналов стимуляции для получения более детализированного визуального восприятия, а также более универсальны, так как не нуждаются в сохранности каких-либо элементов зрительного анализатора, кроме первичной зрительной коры. На данный момент одна из ключевых глобальных задач, стоящих перед разработчиками зрительных протезов, — повышение реалистичности и физиологичности формируемых у пациентов зрительных ощущений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.К., С.С., В.М.

Написание текста: С.К.

Редактирование: С.К., В.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.